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Polimorfismi a singolo nucleotide

Domenica 15 Gennaio 2017

Diversi polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) sono stati associati al rischio individuale di sviluppare cancro al polmone ma spesso mancano studi di validazione e caratterizzazione funzionale per capire il meccanismo molecolare alla base delle associazioni osservate.
Il gruppo di ricerca del dott. Dragani (INT, Milano) ha recentemente eseguito uno studio di validazione dell’associazione al cancro polmonare di 56 SNP, precedentemente riportati per la loro associazione con il rischio di sviluppare cancro al polmone o con la sopravvivenza a tale malattia.
Lo studio è stato effettuato in una serie composta da oltre 800 pazienti e da circa altrettanti controlli sani, reclutati presso tre ospedali nel milanese (Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Ospedale San Giuseppe). In questa casistica italiana, 8 SNP sono stati trovati associati al rischio di sviluppare adenocarcinoma polmonare e 3 polimorfismi sono risultati associati con la sopravvivenza dei pazienti.
In particolare, sono state confermate le associazioni con il rischio di sviluppare adenocarcinoma polmonare con alcuni polimorfismi del locus genetico sul cromosoma 15 che include alcune subunità dei recettori per la nicotina. Inoltre, lo SNP rs4105144 nel gene CYP2A6 (il principale enzima coinvolto nel metabolismo dellanicotina) è stato trovato associato con entrambi i fenotipi osservati, rischio di sviluppare la malattia e rognosi (sopravvivenza) della stessa malattia.
In questo studio, il gruppo del dottor Dragani non si è limitato all’analisi di associazione tra i polimorfismi genetici con i suddetti fenotipi, ma ha anche cercato di comprenderne il ruolo funzionale. In particolare, è stata indagata la possibilità che questi SNP potessero esercitare il loro effetto sul rischio di sviluppare adenocarcinoma polmonare o sulla sopravvivenza dei pazienti, mediante una loro azione di regolazione dei livelli di espressione dei geni in cui i polimorfismi stessi sono localizzati, o vicini (azione di cis-eQTL).
Questa indagine è stata condotta seguendo dapprima un approccio bioinformatico-statistico che prevede la combinazione di dati di genotipo (SNP) e di espressione, e poi con un’analisi funzionale in cui sono stati misurati e confrontati i livelli di espressione di ciascuna variante allelica (le varianti di un gene dovute alla presenza del polimorfismo) all’interno del tessuto polmonare di pazienti che avevano subito l’intervento chirurgico per l’asportazione della malattia. In primo luogo, si è osservato che 4 SNP agivano come cis-eQTL sull’espressione dei geni IREB2 (rs2568494, rs16969968), PSMA4 (rs6495309) e ERCC1 (rs735482). Infine, per tutti e tre questi geni è stata trovata evidenza sperimentale della differenza di espressione allelica, dimostrando così l’esistenza di un elemento genetico in prossimità dei geni stessi in grado di regolarne i livelli di espressione.
Questi risultati suggeriscono che questi SNP influenzino il rischio di sviluppare il tumore al polmone e/o la sopravvivenza dei pazienti mediante la modulazione dei livelli dei geni vicino cui sono localizzati. Il ruolo funzionale nel rischio di malattia sarebbe, quindi, esercitato dai diversi livelli di espressione di tali geni nei diversi individui.
Genetic susceptibility variants for lung cancer: replication study and assessment as expression quantitative trait loci. Pintarelli G, Cotroneo CE, Noci S, Dugo M, Galvan A, Delli Carpini S, Citterio L, Manunta P, Incarbone M, Tosi D, Santambrogio L, Dragani TA, Colombo F. Sci Rep. 2017 Feb 9;7:42185. doi: 10.1038/srep42185.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28181565

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